Permainan disambung pada waktu terakhir dari Black Plague, dengan Philip menghantar mesej kill them all ('bunuh mereka semua'). Sebaik sahaja dia selesai, salah satu mangsa yang dijangkiti masuk dan memukul Phillip di kepala dengan sesuatu yang tidak kelihatan. Pemain kemudian mengawal watak ketika berada di beberapa jenis kubur. Item perlu dikumpulkan di setiap ruang untuk beralih ke yang berikutnya. Dalam perjalanan itu, pemain mula melihat tempat-tempat biasa dari bahagian lain kemudahan dan mula menerima komunikasi dari orang yang pernah ditemui Philip sebelumnya, seperti Dr. Richard Emminis yang ditemui Philip di Computer Room of Black Plague (Bilik Komputer Black Plague), seorang anggota Archaic Elevated Caste yang disebut sebagai Eloff Carpenter, dan juga orang yang kemudian mengidentifikasi dirinya sebagai bekas penasihat Philip, Red, dari permainan Penumbra pertama.

Seiring berjalannya waktu, pelbagai kejadian aneh berlaku, seperti Computer yang merujuk kepada Philip dan Pemain secara langsung dengan nama serta persekitaran dan teka-teki yang lebih pelik. Permainan, dan keseluruhan siri, mempunyai dua kemungkinan penamat. Kesimpulannya dengan Philip menyertai bersama Red di tempat pembakaran dari Overture, yang menganggap kehidupan biasa tidak layak untuk dijalani. Oleh kerana Requiem yang lain sepertinya merupakan gambaran fikiran Philip, ini membuatnya mati di bilik di mana permainan itu dimulakan dan di mana Black Plague berakhir. Philip juga dapat memilih untuk meninggalkan Red untuk mati sendiri, dan kembali ke perahu nelayan yang pada awalnya digunakan untuk membawanya ke lombong dahulu. Ini seolah-olah memenuhi pernyataan Red bahawa "lebih baik memiliki cerita dan mengakhirinya daripada tidak menyedarinya telah dimulakan."